我们在第二期（.8.21）胸部肿瘤MDT讨论中提出一个在肺腺癌诊断尚未明确时为了不耽搁应用培美曲塞化疗而常规补充维生素B12和叶酸的问题。
在讨论中的那位患者当临床影像学诊断考虑IV期肺癌，并且无吸烟史，有可能为肺腺癌的时候，进行了维生素B12和叶酸的补充，7天后穿刺病理结果明确为肺腺癌，此时患者无需再等待7天的叶酸和维生素B12的补充，就及时开始了培美曲塞联合顺铂方案的抗肿瘤治疗。
那么为什么培美曲塞化疗前需要服用叶酸片和维生素B12呢?
培美曲塞作为一种多靶点抗代谢类细胞*化疗药物，最早于年2月被美国FDA批准用于治疗恶性胸膜间皮瘤，同年8月，美国FDA批准其用于非小细胞肺癌的二线治疗。年9月美国FDA和欧盟批准用于非鳞状细胞非小细胞肺癌的一线化疗。年美国FDA和欧盟批准培美曲塞对非鳞状细胞非小细胞肺癌的维持治疗。
培美曲塞作为叶酸拮抗剂，可以抑制胸苷酸合成酶(TS)、二氢叶酸还原酶(DHFR)和甘氨酸核糖核苷甲酰基转移酶(GARFT)等叶酸依赖性酶，通过干扰胸腺嘧啶核苷和嘌呤核苷的生物合成，破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。
因此，为了减少对正常细胞的*性反应，特别是3及4度中性粒细胞减少及口腔溃疡等非血液学*性，使用培美曲塞治疗必须同时服用低剂量叶酸或其他含有叶酸的复合维生素制剂。
使用培美曲塞时产生的血液学*性和重度腹泻等严重不良反应的增加与同型半胱氨酸的浓度增高相关，补充叶酸和维生素B12可以降低血同型半胱氨酸的浓度，从而降低培美曲塞所导致的化疗*性。有研究表明，同时给予口服叶酸和肌注维生素B12不改变培美曲塞的药代动力学。
叶酸片和维生素B12该如何用呢?
说明书上写的很清楚：为了减少*性反应，培美曲塞治疗必须同时服用低剂量叶酸或其他含有叶酸的复合维生素制剂。服用时间：第一次给予培美曲塞治疗开始前7天至少服用5次日剂量的叶酸，一直服用整个治疗周期，在最后1次培美曲塞给药后21天可停服。患者还需在第一次培美曲塞给药前7天内肌肉注射维生素B12一次，以后每3个周期肌注一次，以后的维生素B12给药可与培美曲塞用药在同一天进行。叶酸给药剂量：～μg，常用剂量μg；维生素B12剂量μg。
如果一个需要使用培美曲塞化疗的非鳞非小细胞肺癌患者，在诊断明确后，需要等上5-7天补充叶酸吗？如果此时迫切需要化疗问题会很严重吗？
针对这个问题韩国成均馆大学医学院首尔三星医疗中心血液肿瘤科的YoungSaingKim博士等人进行过一项研究，研究结果发表于年5月14日的《肺癌》（Lungcancer）杂志上。该研究对第一周期单药培美曲塞治疗的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的不良事件进行了回顾性分析，共有例患者入组。患者被分为两组：A组在第一周期培美曲塞治疗前开始补充维生素5-14天，B组4天。A和B组分别包括（84.0％）和56例（16.0％）。在这两组患者中培美曲塞平均使用3个周期。
研究结果表明，第一周期培美曲塞治疗的A和B组患者出现白细胞减少症（分别为6.1％和5.4％，P=1.00），中性粒细胞减少症（5.1％对3.6％，P=1.00），血小板减少症（3.1％比7.1％，P=0.14），中性粒细胞减少性发热（0.7％和0％，P=1.00），乏力（20.1％比19.6％，P=0.94）和厌食（15.0％对21.4％，P=0.23）相似。A组和B之间住院时间无显着性差异（4.4％对5.4％，P=0.73），不定期随访培美曲塞相关的不良事件无显著差异（8.2％比12.5％，P=0.31）。多因素Logistic回归分析表明，年龄≥65岁（比值比为3.49，95％CI为1.12-10.86），体力状态（比值比为3.96，95％CI为1.12-14.03）是血液*性3级或4级的显著预测因子。
该研究发现，第一周期培美曲塞治疗前补充维生素的持续时间与培美曲塞相关的*性无关，提示开始以培美曲塞为基础的化疗时不需要为适应维生素补充而延迟。
所以在第一周期没来得及补充就开始化疗，似乎问题也不是太大，但我们要注意到该研究中B组实际上也是提前补充了4天的维生素。所以要强调，严格按照说明书要求进行5-7天的叶酸的补充以及提前7天的维生素B12还是首选的。
所以说在在诊断尚未明确时，如果预测可能是一个需要使用培美曲塞的非鳞非小细胞肺癌的话，常规补充维生素B12和叶酸是一个不错的选择。
当然使用培美曲塞前除了叶酸和维生素B12之外，还要搭配皮质类固醇药物。
比如预服地塞米松（或相似药物）就可以降低皮肤反应的发生率及其严重程度。给药方法：地塞米松4mg，口服，每日2次，培美曲塞给药前1天、给药当天和给药后1天连服3天。
其实应用培美曲塞还应当注意一个容易被忽视的问题，那就是肾功能。对于肾功能不全患者——只要患者肌酐清除率≥45ml/min，无需特殊剂量调整。当肌酐清除率45ml/min时，不应给予培美曲塞治疗。肌酐清除率80ml/min的患者，如果培美曲塞同时合并非甾体类抗炎药应用应提高警惕，密切监测。
肌酐清除率的计算的Cockcroft-Gault公式
男性：(-年龄)*实际体重(kg)/72*血清肌酐(mg/dl)=ml/min
女性：男性肌酐清除率×0.85
所以说只有充分掌握一个药的知识，遵循其特点，才能充分发挥其治疗作用而又最大程度减少其*副作用，成为一个能为患者带来更好获益的“药神”。
该